Diagnostik am Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen

Ausführliche Information zu einzelnen Krankheitsbildern

Wann ist eine Diagnostik aus Blut sinnvoll?

Die einer erblichen Erkrankung zu Grunde liegende genetische Veränderung liegt grundsätzlich im genetischen Material aller Körperzellen vor. In der genetischen Diagnostik bietet es sich daher an, die Analyse anhand des genetischen Materiales der Blutzellen einer Blutprobe durchzuführen. Aus diesem Material können alle notwendigen Analysen, die zur Abklärung einer erblichen Tumorerkrankung notwendig sind durchgeführt werden.

Bei einigen Tumorsyndromen ist eine gezielte Analyse eines Genes sinnvoll, so z.B. bei der Neurofibromatose Typ1, einer monogenen Erkrankung. Bei den in unserer Bevölkerung häufigen Tumorerkrankungen wie z.B. dem Mammakarzinom und den kolorektalen Karzinomerkrankungen können die krankheitsverursachenden genetischen Veränderungen in unterschiedlichen Genen liegen. Aus diesem Grunde werden diese Analysen heute als Gen-Panel Analysen angeboten. Hier sind die bei einer klinischen Fragestellung wie z.B. der Polyposis coli, relevanten Gene in einem Gen-Panel zusammengefasst und werden in einem diagnostischen Ansatz analysiert. Für die verschiedenen Tumorentitäten wurden am MGZ unterschiedliche Gen-Panels zusammengestellt in denen die krankheitsursächlichen Gene analysiert werden. Eine Übersicht dazu finden Sie in dem Anforderungsformular erbliche Tumorerkrankungen – CAN. Für ausgewählte Tumorarten bietet das MGZ die Bestimmung des Polygenic Risk Scores an. Dieser bildet den kombinierten Effekt von Sequenzvarianten ab, die einzeln nur einen minimalen Effekt auf das Krebsrisiko haben.

Manchmal lässt sich das Tumorspektrum in einer Familie nicht eindeutig einem Tumorsyndrom zuordnen, hier kann es hilfreich sein alle bislang mit einer erblichen Tumorerkrankung assoziierten Gene zu erfassen. Auch bei kindlichen Tumorerkrankungen liegen häufig genetische Veränderungen zu Grunde. Unabhängig von der Art der Tumorerkrankung im Alter von unter 20 Jahren und der Familienanamnese findet man bei ca. 8 % der Patienten eine kausale genetische Veränderung (J. Zhang et al., NEJM 2015) die auch hinsichtlich der Therapiesteuerung von Relevanz sein kann. Eine sinnvolle Zusammenstellung dieser Gene ist in dem Panel für kindliche Tumorerkrankungen zusammengefasst.

Informationen zur Veranlassung einer genetischen Diagnostik im Hinblick auf rechtliche Aspekte haben wir Ihnen in unserer Arztinformation: "Was ist bei der Veranlassung einer genetischen Diagnostik zu beachten?" zusammengefasst.

Welche Diagnostik aus Blut bietet das Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen an?

Auf den unten stehenden Anforderungsformularen finden Sie eine Liste von Krankheitsbildern mit den dazugehörigen untersuchten Genen.

Alle Analysen können mit einem Überweisungsschein Formular 10 beim MGZ – Medizinisch Genetischen Zentrum angefordert werden. Auf dem Überweisungsschein muss bitte die ID des gewünschten NGS-Panels angegeben werden. Für die Analyse wird eine 5 ml EDTA-Blutprobe benötigt.

Bei Verdacht auf erblichen Brust- und Eierstockkrebs sowie bei Verdacht auf Lynch-Syndrom sind Indikationskriterien zu beachten.

Wann ist eine Diagnostik aus Tumorgewebe sinnvoll?

Bei bestimmten Fragestellungen kann es sinnvoll sein auch das genetische Material aus dem Tumorgewebe zu untersuchen, dieses kann aus dem bei der Operation entfernten Tumorgewebe, dass in der bearbeitenden Pathologie mehrere Jahre aufgehoben werden muss, isoliert werden. Es ist daher in der Regel kein Problem auch Jahre nach der Tumorerkrankung dieses Material zu erhalten.

Analyse von BRCA1 und BRCA2 bei serösem Ovarialkarzinom als Indikation für eine Olaparip-Therapie

Ca. 15 % aller epithelialen Ovarialkarzinome werden durch eine Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 verursacht. Darüber hinaus finden sich bei weiteren 5 % der Tumore somatische Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 im Tumorgewebe.

Beim serösen Ovarialkarzinom zur Planung einer neoadjuvanten Chemotherapie in Abhängigkeit vom BRCA1/BRCA2-Mutationsstatus bieten wir für die Gene BRCA1 und BRCA2 eine Fast-Track-Analyse mit einer Analysezeit von 2 Wochen an.

Voraussetzung:

• high-grade seröses Ovarialkarzinom
• Platin-Sensitiv
• rezidivierender Tumor

Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation in BRCA1 oder BRCA2

Analyse von MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 bei kolorektalen Karzinomen

Ca. 15 % aller kolorektalen Karzinome weisen eine Mikrosatelliteninstabilität auf, meist findet sich auch ein Ausfall der Expression eines dieser Gene in der Immunhistochemie. Ein MLH1-Ausfall wird häufig durch eine somatische BRAF-Mutation und seltener durch eine aberrante Methylierung in der Tumorzelle verursacht, so dass dies in der diagnostischen Abklärung der erste Schritt ist. Bei manchen Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität und Expressionsausfall für eines der Mismatch-Repair-Gene (MMR-Gene) MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 findet sich aber keine Ursache, insbesondere ist hier auch die Analyse der MMR-Gene im Blut unauffällig sodass keine Erklärung für molekularpathologischen Auffälligkeiten für die vermutlich sporadische Tumorerkrankung gefunden werden.

Eine Analyse des in der Immunhistotologie ausgefallenen MMR-Gens im Tumorgewebe gibt hier häufig eine Antwort. Wenn sich hier zwei somatische Mutationen nachweisen lassen ist die Genese einer sporadischen Tumorerkrankung hoch wahrscheinlich. Dies bedeutet sowohl für den betroffenen Patienten als auch für die weiteren Familienmitglieder eine deutliche Risikoentlastung hinsichtlich assoziierter Tumorrisiken.

Mit Liquid Biopsy zu einer personalisierten Krebsbehandlung

Mit einer molekularen Analyse ist es möglich, jede Tumorerkrankung individuell zu charakterisieren und die für den Patienten beste Behandlungsoption zu finden. Die genetischen Veränderungen von Primärtumoren und Metastasen sowie die allgemeine Tumorlast sind nicht-invasiv im Blutplasma nachweisbar.

Die technisch und klinisch validierten Liquid Biopsy-Analysen des MGZ – Medizinisch Genetischen Zentrums können bereits geringste Mengen Tumor-DNA im Blutplasma zuverlässig und präzise nachweisen und klinische Entscheidungen sinnvoll unterstützen. Dabei sind sie schonend und zu jeder Zeit im Behandlungsverlauf möglich.

Weitere Informationen zu den Liquid Biopsy Testoptionen, zur technischen Validierung, zur klinischen Aussagekraft und zu den technischen Herausforderungen finden Sie auf der MGZ Webseite.

Polygenic Risk Score Cancer

Neben monogenetischen Faktoren (z.B. pathogene Varianten in BRCA1 und BRCA2 bei Brustkrebs), gibt es Sequenzvarianten, sogenannte SNPs (single nucleotide polymorphism), die einen minimalen Effekt auf das Krebsrisiko haben. Der kombinierte Effekt dieser polygenetischen Faktoren ist der Polygenic Risk Score (PRS).

PRS Brustkrebs

Zur Erfassung eines hohen Risikos für eine Brustkrebserkrankung leistet der PRS in folgenden Konstellationen einen Beitrag:

• Vorliegen einer pathogenen Variante in CHEK2 oder ATM, für die an sich keine Hochrisikovorsorge empfohlen wird
• Brustkrebs vor dem 45. Lebensjahr ohne Nachweis einer pathogenen Variante in BRCA1, BRCA2 oder PLAB2
• BOADICEA-Berechnungen bei positiver Familienanamnese ohne Nachweis pathogener Varianten

Wann sollte eine Analyse des PRS nicht erfolgen?

• Ohne Analyse der monogentischen Formen. Dies kann zu einer falschen Risikoeinschätzung führen, vor allem dann, wenn der PRS ein niedriges Risiko zeigt.

Weitere Informationen zu PRS Cancer und zum Testablauf finden Sie auf der MGZ Webseite.

Wer darf eine genetische Diagnostik veranlassen?

Im Sinne des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) kann eine genetische Diagnostik von jedem Arzt veranlasst werden.

Eine Ausnahme sind prädiktive genetische Analysen. Hierbei handelt es sich um vorhersagende Analysen bei gesunden Personen. Ist z.B. eine genetische Veränderung, die eine Risikoerhöhung für eine erbliche Tumorerkrankung bedeutet, bei einem Familienmitglied nachgewiesen worden und möchte ein Ratsuchender wissen ob er die genetische Veränderung auch geerbt hat, ist die genetische Beratung nur mit entsprechender Qualifikation möglich. Der veranlassende Arzt muss entweder die fachspezifische Qualifikation zur genetischen Beratung erworben haben oder Facharzt für Humangenetik sein. Der veranlassende Arzt muss ebenfalls die Einverständniserklärung zur genetischen Diagnostik unterschreiben.

In der genetischen Analyse erblicher Tumorerkrankungen werden immer alle bekannten Gene, die in Assoziation mit erblichen Tumorerkrankungen beschrieben sind, analysiert. Wenn der Patient wünscht, dass nur die Gene ausgewertet werden, die die jeweilige Fragestellung betreffen, wird dies so gehandhabt. Wenn der Patient wünscht, dass auch andere Tumorrisiken erfasst werden sollen, werden die entsprechenden Gene zusätzlich ausgewertet. Bei der zusätzlichen Auswertung handelt es sich um eine technische und nicht um eine diagnostische Auswertung. Bei der diagnostischen Auswertung wird eine Sensitivität von über 99 % zugrunde gelegt, bei der technischen Auswertung von ca. 95 %. Das bedeutet, dass wir nicht alle genetischen Veränderungen bei der technischen Auswertung nachweisen können, wohl aber die allermeisten. Im Falle einer Zusendung einer Blutprobe muss dies vom veranlassenden Arzt bitte mit dem Patienten besprochen werden.